O câncer de próstata hereditário é o câncer que passa dos pais para os filhos. Portanto, vêm da linhagem germinativa, ou seja, dos cromossomos dos pais. Por outro lado, o câncer esporádico aparece de mutações que ocorrem no paciente proveniente do meio ambiente. Nestes casos, elas vêm da linhagem somática. Contudo, para se ter um câncer em desenvolvimento não é tão simples assim. Entenda como esse processo acontece e se seus parentes precisam de uma avaliação com um especialista.

Estima-se que pelo menos 5 mutações devem ocorrer para que se inicie uma neoplasia. Além disso, as neoplasias não são iguais entre os acometidos, pois ocorrem diferentes mutações em diferentes cromossomos. Costumo dizer que ninguém tem uma neoplasia igual a de outro paciente. Ela é única, e por isso podem evoluir de forma variável. Além disso, cada hospedeiro tem suas defesas que são também diferentes entre si. A isto chamamos de imunologia, o sistema de defesa.

 

Definição do câncer de próstata hereditário

O câncer de próstata hereditário representa de 5% a 10% dos casos. Os critérios sugeridos para seu diagnóstico são baseados na história familiar e incluem:

• • 1) Núcleo familiar com três ou mais casos de câncer de próstata,

• • 2) Câncer de próstata em três gerações sucessivas ou

• • 3) Pelo menos dois homens diagnosticados com a doença antes dos 55 anos de idade.

 

A agregação familiar de casos que não atendem aos critérios de câncer de próstata hereditário é definida como câncer de próstata familiar. Estima-se que de 15-20% dos cânceres de próstata são de origem familial. Neles não há nenhuma mutação genética especial identificada. Além disso, o início do câncer de próstata hereditário ocorre em média 6 anos antes do câncer de próstata esporádico, mas o seu curso clínico não é diferente. Da mesma maneira, quando o diagnóstico for precoce e a doença localizada, cura-se a maioria os pacientes.

Assim sendo, há fortes evidências nos estudos epidemiológicos e familiares em apoio à predisposição genética para o câncer de próstata. Apesar disso, nenhum gene importante de suscetibilidade foi identificado. Contudo, é geralmente aceito que a predisposição pode ser mediada por vários alelos comuns de risco de penetração baixa a moderada. Apenas poucas mutações raras e de alto risco nos genes candidatos foram encontradas em famílias que cumprem a definição de câncer de próstata hereditário. O câncer de próstata familiar é provavelmente uma mistura de casos causados por genes dominantes de alto risco, genes moduladores de risco, fatores de risco ambientais e envelhecimento.

 

Fatores relacionados ao aumento do câncer de próstata

Os fatores de risco reconhecidos para o câncer de próstata são:

• • a idade, quanto mais velho maior a chance de ter câncer de próstata.

• • a cor da pele. Os afro-descendentes tem a maior incidência, de 2 a 3 vezes mais que brancos americanos, enquanto os asiáticos têm a menor incidência mundial. Contudo, até entre os negros há uma variação, sendo que os negros do norte tem maior incidência que os centro da África.

• • a história familiar. Se você tiver um parente do primeiro grau com câncer de próstata na família seu risco dobra e se mais de 1 seu risco aumenta de 6-11 vezes. Além disso, se os parentes diagnosticados tiverem câncer de próstata com menos de 55 anos, você está em alto risco e pode ser que tenha câncer de próstata hereditário.

• • Parentes com câncer de mama com risco de 1,79 e mais expressivo se ocorrerem antes dos 55 anos de idade. Contudo, se o paciente tiver filha com câncer de mama, o risco aumenta para 15,26 vezes.

• • Outros fatores de risco: obesidade, etnia, dieta gordurosa, portador da síndrome de Lynch (mutação nos genes de reparo ou MMR), síndrome de Lynch, BRACA1 e BRACA2, etc.

 

Câncer de próstata hereditário e familial

A incidência do câncer de próstata hereditário é estimada que ocorra entre 5-10% dos pacientes. Eles tumores são relacionados a presença de uma única mutação genética herdada dos pais. Além disso, o risco aumenta com o tempo de vida do paciente. Assim, há muito tempo se sabe que alguns pacientes têm muitos parentes com câncer de próstata. Portanto, se deve realizar os exames de rastreamento mais cedo nesses pacientes, geralmente iniciando aos 40 anos de idade. Uma metanálise extensiva com 33 estudos descreveu que o risco era maior para homens com irmãos afetados (risco relativo de 3,4; IC95% 3,0-3,8) do que para homens com pais afetados (RR 2,2; IC95% 1,9-2,5).

 

O estudo de Albright na população de Utah

Ao que parece, quanto mais membros de uma família afetados, maior é o risco para o pacientes apresentar câncer de próstata no seguimento. Portanto, identificar famílias sob risco e evitar a progressão de doença agressiva é de grande relevância. Seu diagnóstico precoce pode representar a cura para estes pacientes. Portanto, a educação do paciente e o aconselhamento genético formam o alicerce clínico para o diagnóstico e tratamento do câncer de próstata familial e hereditário.

Albright et al avaliaram estimativas para o risco relativo (RR) para câncer de próstata em um estudo retrospectivo de base populacional de 635.443 adultos, todos com dados genealógicos ancestrais completos. Nesta grande coorte, 18.105 homens (2,85%) foram diagnosticados com câncer de próstata. Todavia, os pacientes com parentes com e sem história de câncer de próstata, as taxas foram de 3,5% e 1,45%, respectivamente.

 

O risco relativo nos pacientes com câncer de próstata hereditário

O câncer de próstata geralmente se manifesta tardiamente, normalmente na sétima ou oitava década. Os RR variaram de 2,46 (IC: 2,39-2,53) para homens com um parente de primeiro grau afetado e aumenta para 7,65 (IC: 6,28-9,23) quando há pelo menos quatro parentes de primeiro grau afetados. No estudo de Albright et al, os RR foram maiores para pacientes mais jovens, com mais de um parente de primeiro grau diagnosticado com câncer de próstata antes dos 50 anos, o RR foi de 5,54 (IC: 1,12-1,19). Contudo, o RR =1,78 para pacientes com mais de 1 parente do segundo grau diagnosticado antes dos 50 anos, (IC: 1,33-2,33). O RR para a história familiar materna versus paterna não foram significativamente diferentes.

 

Concluindo o estudo,

Probandos foram definidos como todos os homens, independentemente de seu status de câncer de próstata, com uma constelação específica de história familiar de câncer de próstata incluindo: parentes de primeiro, de segundo e de terceiro graus. Portanto, a presença de câncer de próstata em parentes de segundo e até terceiro grau contribui significativamente para o risco. Além disso, mostrou que a história familiar materna é tão significativa quanto a paterna. O RR do câncer de próstata com base na constelação completa de um probando de parentes afetados permitirá que pacientes e prestadores façam uma triagem mais informada, assim como, monitoramento e decisões de tratamento.

O padrão de herança em muitos pedigrees de câncer de próstata familiar geralmente é tão forte que imita uma característica autossômica dominante. Uma definição formal de câncer de próstata hereditária foi proposta com base em critérios que incluem famílias com histórico de câncer de próstata em três gerações e/ou três parentes afetados de primeiro grau e/ou dois parentes de primeiro grau com diagnóstico antes dos 55 anos.

 

As principais mutações no câncer de próstata

Cada tumor tem um espectro de mutações preferenciais, portanto ocorrem mais em uns cromossômos que em outros em um local mais frequentes nos braços dos cromossômos ou em alguns sítios bem delimitados. Estas variações é que vão mostrar a agressividade da neoplasia, se menor ou maior. Algumas mutações podem não causar absolutamente nada, enquanto que outra podem tornar os tumores ainda mais agressivos e até letais em curto espaço de tempo. Por consequência, existem grupos de neoplasias que já nascem com agressividade extrema. Aproximadamente 20% dos câncer de próstata são agressivos e portanto, letais. Além disso, para ocorrer progressão da doença devem ocorrer outras mutações que tornam o tumor mais invasor e agressivo.

 

Tabela mostrando alguns genes frequentes no câncer de próstata

Gene	Localização	Frequência no tumor inicial (%)	Frequência no tumor metastático (%)	Ação/Função
AR: receptor androgênico	Xq12	100%	30% amplificação no CPRC 10-30% mutação missense	manutenção da carcinogênse amplificação na fase final do CaP
BRACA2	13q12.3	30%-35% no câncer de mama familiar	aumenta escore Gleason e linfonodo positivo	gene supressor de tumor proteina reparadora do DNA
CDKN1B	12p13.1			Se diminuído, aumenta o grau do câncer e reduz a sobrevida LD
EZH2	7q36.1	mau prognóstico se +	frequente no CaP avançado	diminui ação gene alvo
KLK3	19q13.33	É o PSA		enzima que degrada proteínas
GSTP1	11q13.2	70% no PIN	90%-95%	sua diminuição aumenta o dano oxidativo
MYC	8q24.21	amplicação 30%-40%	amplicação 90%	ativação da progressão celular
MMR	8p21.2	2 a 5,8 x risco de CaP		mutação em genes de reparo
TP53	17p13.1	10%-32%		relacionado a recorrência
PTEN	10q23.31	17%	presença da fusão do gene TMPRSS2-ERG	aumentado conforme escore de Gleason e estadio
HOXB13	17q21.2	CP hereditário > 60%	aumenta expressão do RFX6	migração celular e progressão da doença

 

Genes mais ligados a hereditariedade do câncer de próstata

Em vários estudos, muitos locais independentes associados ao câncer de próstata foram identificados em cromossomos separados. Um subconjunto dos alelos está associado ao câncer agressivo e de início precoce. Portanto, devido à grande heterogeneidade, a risco relativo para qualquer alelo que preveja o desenvolvimento futuro dessa neoplasia é baixa.

Os preditores mais fortes são as mutações BRCA2 e a mutação altamente penetrante G84E em HOXB13. Estes genes mutados e transmitidos dos pais não causam diretamente o câncer, mas aumentam o seu risco. Quando eles interagem com outros genes ou com o meio ambiente aumentam o risco para desenvolver o câncer de próstata. Todavia, os pacientes com mutação do BRCA2 têm doença de maior agressividade e de doença metastática, e inclusive com comprovada letalidade.

 

O risco dos portadores do BRCA2 para câncer de próstata

Além disso, a presença de múltiplos alelos de risco é mais altamente preditiva do que um único alelo. Portanto, as limitações técnicas na triagem de grandes painéis de alelos estão sendo superadas. Mais ainda, o RR para desenvolver o câncer de próstata em pacientes com mutações no BRCA2 é de 2,5-4,65; e se ocorrer câncer de próstata em familiar com menos de 55 anos, o risco sobe para 7,8-23.

A concordância em congresso específico sobre câncer de próstata hereditário em 2017 na Philadelphia foi moderada para testar todos os homens com câncer de próstata BRCA1/2. Assim, a concordância moderada para testar ATM para informar o prognóstico e a terapia alvo-direcionada. Além disso, mutações genéticas herdadas estão sendo descobertas em até 12% dos homens com câncer de próstata metastático, principalmente em genes de reparo de DNA, BRCA1, BRCA2 e ATM. Mais ainda, é interessante notar que a maioria dos genes envolvidos com câncer de próstata hereditário também estão relacionados com o câncer de mama.

 

História familiar e consideração para solicitar testes genéticos

• • História familiar suspeita para câncer de próstata: pais ou irmãos ou 3 ou 4 membros da família que foram diagnósticos com câncer de próstata, mas não com escore de Gleason 2-6, pelo menos com 60 anos ou que morreram de câncer de próstata,

• • Três gerações sucessivas,

• • Ascendência judaica Ashkenazi,

• • Três ou mais parentes com câncer do mesmo lado da família, especialmente diagnosticados com menos de 55 anos de idade: câncer de duto biliar, mama, colorretal, endomêtrio, estômago, rim, melanoma, ovário, pâncreas, próstata mas não com escore de Gleason 2-6, intestino delgado ou câncer urotelial,

• • Além disso, história familiar de mutações de alto risco da linhagem germinativa da síndrome de câncer hereditário ovário e mama (BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2) e mutação da síndrome de Lynch ou nos genes de reparo MMR: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 e o gene envolvido na linhagem germinativa específica para câncer de próstata: HOXB13.

• • Pacientes com câncer de próstata com histologia intraductal ou sem história familial, mas que tenha câncer de próstata de alto e de muito alto risco.

 

O futuro

Nunca esquecer que o câncer de próstata é uma doença heterogênica e que portanto, a biologia molecular irá conduzir a melhor maneira de tratar os portadores desta doença. Em futuro próximo, a pesquisa genética e de biologia molecular poderão claramente determinar os pacientes que são de risco para doença agressiva. Portanto, estes pacientes serão seguidos clinicamente mais próximo para detecção do câncer de próstata. Além disso, o conhecimento de mutações específicas poderá determinar os tratamentos mais específicos e responsivos. Atualmente, já usamos tratamentos imunológicos, com quimioterápicos e os inibidores de genes da cascata intracelular com resultados animadores.

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Referência

http://atlasgeneticsoncology.org/Tumors/ProstateOverviewID5041.html

Albright F, Stephenson RA, Agarwal N, Teerlink CC, Lowrance WT, Farnham JM, Albright LA. Prostate cancer risk prediction based on complete prostate cancer family history. Prostate. 2015 Mar 1;75(4):390-8.

https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate_blocks.pdf