O teste Oncotype Dx é usado para estimar o escore genômico do câncer de próstata. Portanto, ele usa vários genes que são mais expressos nesta neoplasia para aferir sua agressividade biológica. Como se sabe, os cânceres de próstata são diferentes entre si, mas podemos reuni-los em grupos de risco para melhor conhecer a sua evolução clínica. Isto dá um norte para o planejamento de tratamento para seus membros. Contudo, as vezes nos surpreendemos com evolução para mais ou para menos da sua agressividade, contrariando nossas projeções futuras. Por isso, estão sendo estudados as estruturas moleculares dos tumores para entender sua evolução. Saiba quando se usa o teste Oncotype? O que ele pode informar sobre a doença?

O entendimento genômico melhora a graduação de agressividade avaliada pelo escore de Gleason dos patologistas. Desta maneira, o tratamento se tornará mais seguro para os pacientes. O médico, também com bases mais sólidas, poderá fortalecer sua conduta terapêutica.

 

Mutações causam o câncer

O câncer é decorrente de desvios da normalidade dos genes que compõem os cromossomos. Os seres humanos têm 46 cromossomos, sendo que podem ocorrer mutações em qualquer dos braços dos cromossomos, seja, o curto como o longo. O câncer é causado por anormalidades genéticas que afetam a função de genes específicos. Eles determinam a forma, função e padrões de crescimento das células. Alguns podem acelerar ou impedir o crescimento do câncer.

 

p53, o guardião do genoma

Muitos cânceres têm anormalidades nestes genes responsáveis pelo crescimento celular e/ou que impedem sua divisão com genes mutados. Uma célula normal não permite que uma célula mutada se divida. O gene p53 tem esta função, se ele não restaurar o DNA, ele acaba destruindo esta célula mutada (chamada de apoptose). Isto mantem o DNA das células em divisão sem anormalidades. Ambas anormalidades genéticas podem resultar em crescimento celular descontrolado e excessivo, a característica marcante do câncer.

 

Os testes genômicos identificam os genes específicos de um câncer que são anormais ou não estão funcionando adequadamente. Em essência, eles identificam a sua assinatura genética do câncer. Como digo, “cada câncer tem suas mutações particulares, e portanto, nenhum câncer de um paciente é igual a do outro”.

 

O escore de Gleason avaliado pelo patologista

Para realizar o tratamento cirúrgico do câncer de próstata, o paciente é avaliado pelo patologista duas vezes, na biopsia pré-operatória e na peça que foi removida quando o paciente é submetido a prostatectomia radical (PR). Em ambas situações, o patologista vai avaliar a extensão local da doença (quanto tem de câncer em porcentagem) e o escore de Gleason. Estima-se que nos pacientes com escore de Gleason 6 na biopsia haja um erro de 25% para mais na peça.

Quando o escore de Gleason é maior, a doença é mais agressiva e portanto, há maior chance de recidiva bioquímica (PSA maior que 0,2 ng/mL) no seguimento dos pacientes. Além disso, pode ocorrer mais margens positivas na peça da PR, mais comprometimento linfonodal, mais progressão da doença e consequentemente, mais morte causada pela doença. Da mesma maneira, estima-se que nos pacientes com escore de Gleason 7 (3+4) na biopsia haja um erro de 15-20% para mais na peça. Assim sendo, a doença é mais agressiva.

 

Importância do correto diagnóstico para a conduta terapêutica

Mais de cinquenta por cento dos homens diagnosticados com câncer de próstata têm doença de baixo risco, com menos de três por cento de chance de evoluir para doença avançada e com risco de vida. A mortalidade em 10 anos em pacientes de baixo risco é de cerca de 1%, independentemente da estratégia de tratamento inicial. No entanto, a grande maioria recebe tratamento invasivo imediato, porque as avaliações clínicas e patológicas convencionais de suas biópsias não prevêem adequadamente se o câncer agressivo está presente na próstata no momento do diagnóstico.

 

Porque a biopsia pode não expressar a extensão local do câncer?

Como se sabe a biopsia sem sempre mostra o risco com precisão em decorrência da heterogeneidade, multifocalidade e amostragem menor para estimar com precisão o escore de Gleason da doença. Em princípio, a maioria dos cânceres de próstata é doença multifocal. O estudo anatomopatológico das peças da prostatectomia radical mostraram estes fatos. Nas biópsias, a doença é mais significativa em um local da próstata e nas peças, ela ocorre em vários pontos do espécime. Atualmente, é considerado padrão para uma boa amostragem de biopsia, a remoção de pelo menos 12 fragmentos. Contudo, há casos em que se realizam mais de 20 fragmentos.

No melhor dos cenários, a biopsia é guiada pela ultrassonografia transretal, mas ao ser feita deve ser baseada na ressonância nuclear magnética multiparamétrica e no exame digital da próstata. A isto chamamos de estadiamento local da doença. Em outras palavras, é a extensão da doença.

 

Diferença do teste genômico (Oncotype) para o genético

O teste genômico é diferente do genético. Usa-se os testes genéticos normalmente para determinar se um indivíduo saudável tem uma característica herdada (pelos genes) que o predispõe ao desenvolvimento de câncer. Os testes genômicos avaliam os genes em uma amostra de tecido doente de um paciente que já foi diagnosticado com câncer, portanto, o seu risco individual. Dessa maneira, os genes que sofreram mutações ou desenvolveram funções anormais são identificados além daqueles que podem ter sido herdados.

O Oncotype DX para portadores de câncer de próstata foi desenvolvido especificamente para ser aplicado a pacientes com câncer de risco baixo e intermediário. O principal intuito do teste é permitir que médicos e pacientes evitem o tratamento excessivo ou insuficiente da doença.

 

Testes genômicos

Eles tem como objetivo principal:

• • Determinar o prognóstico de um paciente (resultado potencial)

• • Determinar se um câncer é agressivo, pelo seu crescimento rápido

• • Escolher o tratamento mais eficaz para cada câncer individual

• • Monitorar os pacientes em tratamento para determinar se o tratamento está funcionando

• • Monitorar os pacientes em remissão para detectar uma possível progressão da doença no início, quando for mais tratável.

 

Teste Oncotype DX

O teste oncogenético usado na avaliação da biopsia do portador de câncer de próstata localizado. Ele mede a expressão de 17 genes, sendo 12 relacionados ao câncer e 5 de referência. Assim, fornece o escore genômico do câncer da próstata, o Genomic Prostate Score – GPS. A leitura do teste Oncotype é expresso em uma escala 0 a 100, como uma medida de agressividade biológica do câncer.

Quanto maior for o GPS, mais agressivo é o tumor, por ser uma doença de alto grau (escore de Gleason maior ou igual a 4 + 3) e/ou doença não-órgão confinada (pT3+) na peça da prostatectomia radical. Portanto, ele avalia a patologia adversa do caso estudado. Com este teste biomolecular é possível predizer de modo personalizado a biologia do tumor na biopsia que diagnosticou o câncer de próstata. Com seu resultado, associado as características clinicas, ele permite avaliar de forma mais específica e precisa o risco clínico conforme o tratamento proposto.

 

Genes estudados no Oncotype DX

Os genes mais significativos foram escolhidos entre 727 genes específicos da próstata, sendo que inicialmente haviam 367 genes expressos no Gleason de alto grau e 374 genes no Gleason primário. Estes genes eram expressos em 4 vias biológicas fundamentais para desenvolvimento do câncer de próstata. Além disso, 5 genes foram considerados de referência na doença.

O teste se mostrou importante para restringir o achado de patologia adversa visto pela classificação do NCCN no grupo de pacientes de muito baixo, baixo e de risco intermediário. Desta maneira, a probabilidade de patologia adversa é mais fidedigna e melhor para se determinar a evolução clínica do paciente. Portanto, se entende melhor a biologia do câncer de próstata. Assim, os pacientes são melhor caracterizados e se mantêm por mais tempo no tratamento escolhido. Indica-se o teste para pacientes com expectativa de vida maior de 10 anos.

Tabela com os genes avaliados no teste Oncotype

Os genes das duas primeiras colunas à esquerda estão associados ao melhor resultado clínico e as duas seguintes a pior evolução do câncer de próstata.

Sinalização androgênica	Organização celular	Resposta estromal	Proliferação celular	Referência
AZGP1	FLNC	BGN	TPX2	ARF1
FAM13C	GSN	COL1A1		ATP5E
KLK2	GSTM2	SFRP4		CLTC
SRD5A2	TPM2			GPS1
				PGK1

O perfil molecular do Oncotype DX ajuda de maneira inequívoca a escolher o tratamento em pacientes com doença de baixo risco, sendo que estes pacientes podem ser submetidos a active surveillance (vigilância ativa) com maior segurança. Por isso, pode-se evitar tratamentos desnecessários que podem inclusive piorar a qualidade de vida dos pacientes. Por outro lado, os pacientes com GPS mais elevados devem ser submetidos a tratamento com finalidade curativa do câncer. Ou seja, a prostatectomia radical ou radioterapia, conforme a conveniência e preferência do paciente e do urologista. Assim, no primeiro caso, a neoplasia é de baixa agressividade (vigilância ativa) e no segundo, de maior agressividade.

 

Importância e sua relevância do teste Oncotype

Ele pode ser realizado em uma amostra muito pequena de tumor de um fragmento de biópsia. Ele avalia a expressão de genes que são recuperados de forma confiável e preditivos de resultados clinicamente relevantes em vários focos de tumor. Além disso, ele refina o risco com base na estimativa da probabilidade de doença agressiva e no risco de 10 anos de metástase e mortalidade após prostatectomia radical. Por isso, ele foi incluído nas diretrizes da National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) como uma opção para pacientes com câncer de próstata clinicamente baixo ou favorável de risco intermediário.

 

Estudos com Oncotype

Vários estudos avaliados em modelo de análise multivariável em resumo mostraram que a cada 20 unidades de aumento do GPS, que varia de 0 a 100 unidades na sua escala, há um risco de 2,3 vezes para predizer evolução com metástase e de 2,7 para predizer a morte pelo câncer. (KPNC – Kaiser Permanente, Northern California). O risco de 2,3 vezes para predizer a metástase, quer dizer o risco é de 2,3 vezes ao pacientes que foram considerados de risco de 0 a 20 unidades.

A University of California, San Francisco (UCSF) mostrou que o teste Oncotype a cada aumento de 20 unidades do GPS há um risco de 2,3; 2,0 e de 1,9 vezes para predizer a doença de alto risco, doença não-órgão confinada e patologia adversa, respectivamente.

A coorte do Center for Prostate Disease Research (CPDR) identificou um risco de 3,3 vezes para patologia adversa e de 2,7 para a evolução pós-prostatectomia radical com recidiva bioquímica a cada 20 unidades na sua escala. Todos estes testudos tiveram teste de significância estatística positivos. Por fim, as análises de metánalise dos estudos também foram significativas e portanto, reforçam sua significância para uso clínico. Assim, seu uso melhora o acerto da conduta terapêutica para o paciente avaliado.

 

Referência

https://news.cancerconnect.com/prostate-cancer/prostate-caner-genomics-oncotype-dx-S7Ikpfm1nUWeWT8qzCWUmA/

https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf