O crescimento da próstata ocorre a partir dos 25 anos pela hiperplasia prostática benigna – HPB. Por isso, ocorre a obstrução do fluxo urinário progressivo com a idade. Saiba se você está urina bem e conheça seu escore se sintomas atual. 

O HPB é o crescimento da próstata na zona transicional. Entenda.

A hiperplasia prostática benigna (benign prostatic hyperplasia) é um diagnóstico histológico, portanto somente comprovada por uma biopsia prostática. Ela refere a proliferação do estroma, constituído por músculo liso e tecido conjuntivo, o colágeno. Ela constitui a substância intercelular do tecido conjuntivo. Além disso, as células epiteliais que constituem o tecido glandular da próstata. Esta é composta por ácinos e dutos secretores na zona de transição da próstata. Saiba o que é a RTU de próstata.

É uma doença mais estromal que epitelial

A zona transicional se localiza ao redor da uretra prostática e corresponde a 5% do volume prostático no adulto jovem. A relação volumétrica quantidade de estroma para glândula em uma próstata de tamanho normal no adulto jovem é de 2:1. Contudo, numa próstata com hiperplasia benigna da próstata varia de 3 a 4:1. Portanto, quando se fala que a próstata é uma glândula, imaginamos o tecido glandular crescendo. Todavia, na verdade ocorre crescimento muito mais estromal do que glandular, com variações pessoais neste volume. Isto explica as diferenças de consistência ao toque entre os portadores de hiperplasia benigna da próstata, de macia, fibroelástica e até mais fibrosa.

Portanto, a hiperplasia benigna da próstata é doença mais estromal do que epitelial. Assim, no começo aumenta o volume da próstata, o componente estático. Depois, aumenta o tônus do músculo liso, o componente dinâmico.

O crescimento da próstata ocorre ao longo da vida adulta. As taxas de crescimento são diferentes entre os homens. Pode ocorrer crescimento mais acelerado em determinado momento da vida. No acompanhamento anual, as vezes a próstata cresce muito num intervalo e sem que haja sintomas obstrutivos. Outras vezes há piora clínica. Contudo, o crescimento pode obstruir a uretra prostática e piorar dos sintomas urinários do trato inferior (LUTS). Entretanto, não é por que a próstata está grande que se deve indicar tratamento ou cirurgia!

Todo endurecimento da próstata pode ser câncer

A porcentagem de componente do estroma para glândula explica as diferentes respostas dos medicamentos na clínica. O paciente com hiperplasia benigna da próstata volumosa corresponde a 90% do seu peso. A zona periférica corresponde a 75% do seu peso no jovem. Ela é a região sentida ao toque retal. Aí ocorre 80% dos casos de câncer de próstata. Todo endurecimento é suspeito de câncer até prova do contrário. Portanto, se houver a suspeita está indicada biopsia.

O homem vai piorando o jato ao longo da vida. Por isso, na velhice se urina mal. Contudo, nem todo velho vai urinar mal. Inclusive, há homens com mais de 80 anos que urinam bem. Além disso, sem nenhuma queixa e inclusive sem acordar a noite para urinar. Todavia, não há como predizer esta evolução.

O peso normal da próstata em homem de 21-30 anos é de 20 gramas, do tamanho de uma noz. Alguns homens vão ter próstatas grandes, podendo ter próstatas maiores que 100 gramas na velhice. Todavia, podem existir pacientes que antes dos 50 anos tem este volume de próstata. Outros urinam mal com próstatas menores que 30 gramas. Como se explicam estas diferenças de crescimento da próstata e o aparecimento dos sintomas?

A HPB é a doença urológica mais comum nos homens. o HPB afeta um quarto dos homens aos 50 anos, um terço aos 60 e metade dos octogenários. O seu crescimento é de 2-2,5% ao ano após os 65 anos.

Patogênese do HPB – crescimento da próstata

A patogênese, como ocorre seu crescimento ainda permanece mal entendida. Muitas alterações celulares podem explicar como proliferação, vantagem de crescimento celular, diferenciação, transformação de um tipo celular em outro, apoptose, morte natural das células em sua constante renovação. Assim, pode ser induzida por drogas e quiescência, estado de dormência celular que pode vir do período embriogênico. Além disso, algum estímulo químico que faz crescer tem sido implicado na patogênese da HPB.

O crescimento da próstata é influenciada pela testosterona, estrogênio, fatores parácrinos do estroma e do epitélio, moléculas sinalizadoras entre as células do estroma e do epitélio prostático, fatores de crescimento (FGF-1,2,7,17; VEGF, IGF, TGF-?), citocinas (IL-2 , 4, 7, 17; IFN-?), a sinalização do nervo simpático e herança genética. Muitas famílias de fatores de crescimento atuam através de sinalização parácrina para estimular a proliferação, incluindo fator de crescimento de fibroblastos, fator de crescimento epitelial, fator de crescimento semelhante a insulina, fator de crescimento de queratinócito, fator de crescimento de hepatócitos e fator de crescimento endotelial vascular.

A enzima 5a-redutase tipo 2 e a testosterona

Dois fatores são considerados os pilares funcionais do crescimento da próstata: a enzima 5a-redutase tipo 2 e a testosterona. As interações estromais e epiteliais, sob a influência do receptor de testosterona e da di-hidrotestosterona promovem o crescimento. Eles formam os nódulos hiperplásicos característicos da doença. Estes nódulos causam a obstrução uretral. Os três lobos, direito, esquerdo e o subcervical podem aumentar, as vezes um maior que o outro. Desta maneira é observada a assimetria da uretra de cada paciente. Mas, na maioria, os três lobos crescem simetricamente, o que causa seu aumento esférico. Isto é visto pelos métodos de imagem, ultrassom, tomografia e ressonância, com elevação do assoalho da bexiga.

Fatores de riscos clínicos e metabólicos

Os fatores de riscos clínicos e metabólicos relacionados a HPB são: idade, geográficos, fatores genéticos, sedentarismo, tipo de alimentação, atividade física ao longo da vida, obesidade, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, síndrome metabólica. Além disso, doenças cardiovasculares, uso de álcool e tabaco, inflamações prévias prostáticas, sondagem vesical, com risco para estenose da uretra, prostatites e infecção do trato urinário.

Hereditariedade

Comecemos a explicar pelo fator hereditariedade. A herança genética pode ser forte em alguns casos de crescimento da próstata. Algumas famílias têm vários casos com próstatas volumosas. Os pacientes de família com próstata volumosa, HPB com menos de 55 anos devem ser seguidos com cautela. Inclusive, podem receber medicamentos precocemente para bloquear o seu crescimento. Mais ainda, estes pacientes trazem traços epidemiológicos claros de que a hiperplasia benigna da próstata esteja ligada por anormalidades herdadas.

Estudo clínico da Johns Hopkins avaliou famílias com hiperplasia benigna da próstata e casos controles, sem HPB. O risco foi de  de 4,2 para as famílias com HPB. As próstatas eram mais volumosas e causada por herança autossômica dominante. Da mesma forma, os gêmeos monozigóticos têm mais hiperplasia benigna da próstata do que os dizigóticos, gêmeos não parecidos. Estes casos têm herança familial diferente dos casos esporádicos de HPB. Estudos moleculares mostram que estes pacientes têm em comum uma série particular de expressões em genes específicos.

Raça e idade

Os negros têm maior volume de próstata e são mais sintomáticos que os brancos. A idade é fator para piora dos sintomas. Os asiáticos são menos predispostos ao BPH do que os brancos e negros. Todavia, mesmo com próstatas pequenas, eles apresentam sintomas com o envelhecimento.

Obesidade

Quanto maior for a adiposidade corporal, maior o volume da próstata. O aumento da próstata prediz fortemente a evolução adversa, incluindo retenção urinária aguda e insuficiência renal. O peso corporal, IMC e circunferência da cintura foram positivamente associados com o volume da próstata em estudos populacionais.

A obesidade central associa-se maiores próstatas por que está associada com excesso de citoquinas inflamatórias. Além disso, aumenta a proporção de estrogênio para testosterona. Assim, a obesidade está associada com fator de necrose tumoral, receptores do factor de necrose tumoral, interleucina-6 e proteína C-reativa.

Os homens obesos têm mais células adiposas onde ocorre a aromatização da testosterona para estrógeno, causando queda da testosterona. Este desequilíbrio explica pelo menos parcialmente, o porquê as próstatas são volumosas, com risco de 2,38. Desta maneira, esta alteração é usada para explicar a piora da função erétil nos obesos.

Andrógenos

A testosterona em mais de 90% é convertida andrógeno mais potente na próstata, a dihidrotestosterona. Ela é convertida pela enzima 5-a redutase.

A di-hidrotestosterona é necessária para o desenvolvimento da próstata. Na adolescência ocorre o amadurecimento dos testículos e o aumento da testosterona causa o início da puberdade. Homens com deficiência congênita da 5a-reductase têm próstata rudimentar, apesar da testosterona e os receptores de andrógenos serem normais. Os receptores de androgênio estão localizados nas células epiteliais da glândula prostática normal. Contudo, há uma distribuição mais heterogênea nas células epiteliais e no estroma em pacientes com tecido hiperplásicos da próstata. Pacientes com ou sem HPB produzem igualmente testosterona. Entretanto, o desequilíbrio dos estrogênios pode parcialmente explicar seu aumento.

Fatores de crescimento do estroma

A HPB é uma doença do estroma. O estroma é derivado do seio urogenital e a testosterona induz a diferenciação do epitélio da próstata. A falta dos receptores de androgênio no estroma não induz a diferenciação do epitélio normal e portanto, impede seu crescimento.

Inflamação

O exame histológico de pacientes com HPB mostra rotineiramente infiltrado inflamatório de diferentes intensidades. Neste cenário, sem bactérias, é observado 70% de linfócitos T, 15% de linfócitos B e 15% de macrófagos e mastócitos. Os leucócitos são quase ausentes.

Com o envelhecimento, o infiltrado de linfócitos T aumenta, com aumento de 28 vezes na próstata com HPB. Na próstata normal observa-se uma média de 7 linfócitos T/mm², subindo para 195 linfócitos/mm² em HPB. A inflamação crônica é 6,8 maior em pacientes com HPB do que aqueles sem HPB. O infiltrado de linfócitos T produz citoquinas estimulam o crescimento estromal, formação de colágeno e angiogênese. Mesmo em próstatas normais de homens 18-25 anos de idade, alterações imunológicas frequentemente precedem alterações histológicas da HBP.

A exposição crônica a agentes inflamatórios ou infecção, viral ou bacteriana podem iniciar as reações inflamatórias teciduais. Elas causam danos genômicos mediada pela própria infecção ou por agentes cancerígenos oxidantes oriundos das células inflamatórias. As fontes que iniciam o processo inflamatório incluem infecção, refluxo de urina para ductos prostáticos, fatores dietéticos, hormônios esteróides ou combinações destes. O dano repetido e o stress oxidativo provocam proliferação celular com crescimento hiperplásico e podem induzir neoplasia.

Radicais livres induzem HPB e lesões pré-malignas

As regiões inflamadas da prostática geram radicais livres, tais como o óxido nítrico e várias espécies de oxigénio como peróxido. Os infiltrados de macrófagos e neutrófilos são fonte de radicais livres que podem induzir hiperplasia e transformações pré-cancerosas. O óxido nítrico e a atividade da COX poder ter papel importante para o estímulo inflamatório e crescimento da próstata. A óxido nítrico sintetase induzível é o principal fator de ativação de NO reativos que danificam células e o DNA. A inibição de COX-2 produz aumento na atividade apoptótica das células, causando atrofia e regressão do volume da próstata.

O HPB é mais comum em obesos e está associada com aumento de citocinas inflamatórias. Há a hipótese de que os macrófagos secretam citocinas que estimulam o estroma e a hiperplasia epitelial. As concentrações aumentadas do fator indutor de hipóxia, HIF-1a, secretada pelas células epiteliais, é induzida por citocinas pró-inflamatórias. Ela está envolvida na hiperplasia induzida pela testosterona. Os agentes que bloqueiam os efeitos de HIF-1a podem proporcionar uma nova abordagem para o tratamento da HPB. Se a inflamação é um mecanismo causal para HPB, ela fornecer explicação para sua melhora com uso dos antiinflamatórios. Assim, há evidência de que os inibidores da fosfodiesterase-5 diminuem a transformação de fibroblastos em miofibroblastos. Este pode ser o mecanismo para eles diminuirem os sintomas.

Síndrome metabólica e crescimento da próstata

A síndrome metabólica (SM) é uma variedade de distúrbio associada com maior risco de doença vascular. A SM está presente com 3 dos 5 critérios:

• obesidade central, circunferência da cintura superior a 90 cm na mulher e 100 cm no homem;
• hipertensão arterial, pressão arterial igual ou superior a 130/85 mmHg;
• glicemia alterada, glicemia maior ou igual a 100 mg/dL;
• triglicerídeos maior ou igual a 150 mg/dL;
• HDL-colesterol menor que 40 mg/dL em homens e menor que 50 mg/dL em mulheres.

A síndrome metabólica está associada a poluição ambiental, comum em metrópoles no mundo. A SM se desenvolve por maus hábitos alimentares e/ou estilo de vida sedentário. A resistência à insulina ocorre por diminuição na capacidade de resposta dos tecidos a insulina. A hiperinsulinemia aumenta o fator de crescimento semelhante à insulina 1, o IGF-1 no fígado.

Estudos mostram que a resistência à insulina com hiperinsulinemia secundária está associada com HPB. A hiperinsulinemia aumenta a atividade do sistema nervoso simpático e o tônus do músculo liso da próstata. Desta forma, aumenta os sintomas independente do aumento prostático. Além disso, ela aumenta o cálcio nas células de músculo liso e nervoso, que ativa o sistema nervoso simpático.

A insulina apresenta semelhança estrutural com o IGF-1 e se liga ao seu receptor. Assim, ativa um caminho complexo causando crescimento e proliferação das células prostáticas. Alternativamente, o aumento de insulina, o IGF-1 de ligação de proteína-1 diminui, aumentando a biodisponibilidade de IGF. A inflamação da próstata em pacientes com síndrome metabólica desempenha papel importante na progressão da HPB. Assim, a atividade das células T em infiltrados na próstata aumenta a proliferação do estroma e epitélio por mecanismo auto-imune. O dano tecidual e o processo crônico repetitivo leva ao desenvolvimento de nódulos de HPB.

Síndrome metabólica aumenta a próstata

Os homens com síndrome metabólica têm próstatas maiores e crescimento anual mais elevado. O crescimento anual ocorre em 47%, 17%, 36%, 31% e 28% em pacientes com diabetes, hipertensão arterial, obesidade, HDL-colesterol baixo e insulina alta em jejum, respectivamente.

Obesos tem 3,5 vezes maior risco de aumento da próstata em comparação com não-obesos. Os homens com pelo menos três componentes da síndrome metabólica têm 80% mais sintomas do que aqueles sem. Outros estudos mostram que homens com cardiopatia têm risco aumentado de ambos, HPB e LUTS.

A aterosclerose causa isquemia crônica da bexiga e próstata. Isto causa deficiências funcionais manifestadas nos LUTS. Os fatores de risco para aterosclerose são hipertensão, hiperlipidemia, tabagismo e diabetes. Há uma associação dos quatro fatores de risco para aterosclerose com sintomas do trato urinário inferior. Cada um destes fatores aumenta o risco de aterosclerose pelo fator de 1,8-4,5. Os escore de sintomas, I-PSS foi idêntico naqueles sem e com 1 fator de risco vascular – 6,2%. Contudo, aumentou para 24% nos com dois ou mais fatores de risco.

Cenário de tratamento

A HPB não é uma doença onde um remédio possa ser usado para resolver todos os casos. Muito pelo contrário, existem alguns cenários para tratar pacientes com perfis semelhantes. Novas moléculas vão melhorar o tratamento. Desta maneira, novas drogas vão agir em alvos específicos para melhorar os sintomas de maneira expressiva.

Outras vezes, drogas usadas conforme o perfil gênico vão impedir o crescimento precoce da próstata. Assim, pacientes com próstatas volumosas poderão usar remédios para atrofiar apenas o estroma. Desta maneira, impedindo que o sêmen diminua. Estas novas táticas de tratamento devem mudar a maneira que hoje tratamos nossos pacientes.

Por outro lado, novas técnicas já estão sendo introduzidas para aliviar a obstrução e preservar a ejaculação.

Contudo, caso você queira saber mais sobre esta e outras doenças do trato gênito-urinário acesse a nossa área de conteúdo para pacientes para entender e ganhar conhecimentos. São mais de 155 artigos sobre diversos assuntos urológicos disponíveis para sua leitura. A cultura sempre faz a diferença. Você vai se surpreender!

Referência

http://www.auanet.org/guidelines/benign-prostatic-hyperplasia/lower-urinary-tract-symptoms-(2018)

https://uroweb.org/guideline/treatment-of-non-neurogenic-male-luts/